Citrullus colocynthis as a Source of Anticancer Compounds: A Critical Review of Molecular Mechanisms and Their Production Using Biotechnology
Keywords:
Citrullus colocynthis, Cucurbitacin E, Multidrug resistance, Hairy root culture, Critical reviewAbstract
Bitter apple (Citrullus colocynthis) is a desert plant of high medicinal value, traditionally used to treat diabetes, inflammation, and skin diseases. In the last decade, research has focused on cucurbitacins, particularly cucurbitacin E (CuE), which has demonstrated promising efficacy against multidrug-resistant (MDR) cancer cells.
This review aims to compile and analyze published studies regarding the molecular mechanisms underlying the anticancer activity of Citrullus colocynthis compounds, examine sustainable laboratory production strategies (tissue culture, hairy roots, and elicitors), provide a critical appraisal of the methodologies used, and identify research gaps to be addressed in the future.
Databases (PubMed, Scopus, and Google Scholar) were searched using the keywords: Citrullus colocynthis, cucurbitacin, anticancer, multidrug resistance, hairy root culture, and molecular docking. A total of 87 original research and review studies published between 2000 and 2026 were included.
Studies have shown that CuE inhibits cancer cells through several mechanisms: (1) inhibition of the JAK/STAT3 pathway, (2) induction of apoptosis via caspase activation, (3) inhibition of autophagy in certain cellular phenotypes, and (4) modulation of multidrug resistance transporters such as ABCB1 and ABCB5. Furthermore, plant tissue culture techniques (particularly hairy root cultures) have proven successful in producing CuE in commercial quantities, where elicitors (such as methyl jasmonate) achieved up to an 8.6-fold increase compared to control conditions.
Citrullus colocynthis possesses immense pharmacological potential in the field of resistant tumors; however, studies remain limited at the animal and clinical levels. This review recommends standardizing extraction protocols, conducting in silico studies to optimize CuE efficacy, and scaling laboratory production techniques up to industrial bioreactors.
الملخص
يُعد نبات الحنظل (Citrullus colocynthis) (Citrullus colocynthis) (Citrullus colocynthis) من النباتات الصح ا روية ذات القيمة الطبية العالية، حيث استخدم تقليدياً لعلاج
السكري والالتهابات والأم ا رض الجلدية. في العقد الأخير، تركزت الأبحاث على مركبات الكوكوربيتاسينات (Cucurbitacins)
وخاصة الكوكوربيتاسين E (CuE) E (CuE) ، التي أظهرت فعالية واعدة ضد الخلايا السرطانية المقاومة للأدوية المتعددة (MDR).
تهدف هذه الم ا رجعة إلى تجميع وتحليل الد ا رسات المنشورة حول الآليات الجزيئية التي تفسر النشاط المضاد للسرطان لمركبات
الحنظل، واستع ا رض است ا رتيجيات الإنتاج المخبري المستدامة )الز ا رعة الأنسية، الجذور الشعرية، المحف ا زت الحيوية(، مع تقديم
نقد للمنهجيات المستخدمة وتحديد الثغ ا رت البحثية الواجب معالجتها مستقبلا .
تم البحث في قواعد البيانات (PubMed ، Scopus ، Google Scholar) Google Scholar) عن الكلمات المفتاحية : Citrullus : Citrullus colocynthis ، cucurbitacin ، anticancer ، multidrug resistance multidrug resistance multidrug resistance ، hairy root culture hairy root culture hairy root culture hairy root culture ، molecular docking. تم تضمين 87 د ا رسة أصلية وم ا رجعة منشورة بين عامي 2000 و 2026.
أظهرت الد ا رسات أن CuE يثبط الخلايا السرطانية من خلال عدة آليات: ) 1 ( تثبيط مسار JAK/STAT3 ، (2) (2) تحفيز موت
الخلايا المبرمج (Apoptosis) عبر تنشيط الكاسبيسات، ) 3 ( تثبيط الالتهام الذاتي (Autophagy) في بعض الأنماط
الخلوية، و) 4 ( التأثير على ناقلات مقاومة الأدوية مثل ABCB1 ABCB1 و ABCB5. ABCB5. كما أثبتت تقنيات الز ا رعة الأنسية )خاصة
الجذور الشعرية( نجاحها في إنتاج CuE بكميات تجارية، حيث حققت المحف ا زت الحيوية )مثل الميثيل جاسمونات( زيادة تصل
إلى 8.6 أضعاف مقارنة بالظروف الضابطة .
يمتلك الحنظل إمكانات دوائية هائلة في مجال الأو ا رم المقاومة، لكن الد ا رسات ما ا زلت محدودة على المستوى الحيواني
والسريري. توصي الم ا رجعة بتوحيد بروتوكولات الاستخلاص، وإج ا رء د ا رسات حاسوبية ) In Silico In Silico ( لتحسين فعالية CuE ،
ونقل تقنيات الإنتاج المخبري إلى المفاعلات الحيوية الصناعية.
References
Saeed, M. E. M., Boulos, J. C., Elhaboub, G., et al. (2019). Cytotoxicity of cucurbitacin E from Citrullus colocynthis against multidrug-resistant cancer cells. Phytomedicine, 62, 152945.
Dasari, R., Gopu, C., Vankudoth, S., et al. (2020). Enhancement of production of cucurbitacin E via elicitation and precursor feeding of in vitro culture of Citrullus colocynthis. Vegetos, 33, 323–334.
Marzouk, B., Refifa, M., Montalbano, S., et al. (2022). In Vitro Sprouted Plantlets of Citrullus colocynthis Shown to Possess Interesting Levels of Cucurbitacins against Pathogenic Fungi. Plants, 11(20), 2711.
Ramezani, F., Amiri-Fahliani, R., & MasoumiAsl, A. (2025). Induction of hairy roots in bitter apple (Citrullus colocynthis) using Rhizobium rhizogenes. South African Journal of Botany, 177, 421-428.
Efferth, T., & Saeed, M. E. M. (2020). ABCB5 – A new key player in multidrug resistance of cancer cells. Drug Resistance Updates, 50, 100681.
Li, Q. Y., Munir, M., Saeed, M., Shen, J. Q., Kuang, G. T., & Xu, T. (2021). Citrullus colocynthis (L.) Schrad (Bitter Apple Fruit): Promising Traditional Uses, Pharmacological Effects, Aspects, and Potential Applications. Frontiers in Pharmacology, 12, 791049.
Tannin-Spitz, T., Grossman, S., Dovrat, S., Gottlieb, H. E., & Bergman, M. (2007). Growth inhibitory activity of cucurbitacin glucosides from Citrullus colocynthis on human breast cancer cells. Biochemical Pharmacology, 73(1), 56-67.
Hussain, A. I., Rathore, H. A., Sattar, M. Z. A., Chatha, S. A. S., Sarker, S. D., & Gilani, A. H. (2014). Citrullus colocynthis (L.) Schrad: A review of its traditional uses, phytochemistry, and pharmacology. Journal of Ethnopharmacology, 155(1), 54-66.
Alqahtani, A., Hamid, K., Kam, A., Wong, K. H., & Li, K. M. (2025). Anticancer Efficacy of Citrullus Colocynthis Oil as a Promising Agent in Suppressing Human Lung Adenocarcinoma A549 Cells. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, 26(4), 1243-1251.
Gacem, M. A., & Ould El Hadj-Khelil, A. (2016). Toxicity, antifungal and antimycotoxigenic activities of Citrullus colocynthis seeds against Aspergillus flavus and Aspergillus ochraceus. Journal of Essential Oil Bearing Plants, 19(5)
Najafi, S., & Mahdinezhad, N. (2022). Bitter apple (Citrullus colocynthis): A comprehensive review of its phytochemistry, pharmacology, and toxicology. Phytotherapy Research, 36(8), 3045-3068.
Sohrabei, M., Samsampoor, D., & Bagheri, A. (2023). Engineering of Secondary Metabolites in Cell Suspension Culture of Citrullus colocynthis (L). Schrad. with the Presence of Biological and Non-biological Stimulants. Journal of Horticultural Science, 37(1), 219-229.
Zhao, Z. Q., et al. (2025). Norcolocynins A and B, Ring B seco-Norcucurbitane Triterpenoids from the Fruits of Citrullus colocynthis and Their Cytotoxicity. Organic Letters, 27(26), 7116-7119.
Yin, P., & Zhang, Y. (2019). Cucurbitacin E inhibits proliferation and induces apoptosis in ovarian cancer cells via STAT3 signaling pathway. OncoTargets and Therapy, 12, 4415-4424.
Al-Ghamdi, A. Y., & Al-Massarani, S. M. (2021). Antifungal activity of Citrullus colocynthis extracts against dermatophytes and Candida species. Saudi Journal of Biological Sciences, 28(8), 4298-4305
